中国科学院广州生物医药与健康研究院跨物种干细胞与疾病建模研究团队首次发现，转录因子可充当调节细胞命运转变的"变阻器"而非简单的"开关"，并揭示了核受体在细胞命运塑造中的独特调控作用。相关成果近日在线发表于《干细胞报告》。

核受体作为一类整合多种细胞信号的重要转录因子，在发育、代谢、免疫等过程中发挥关键作用，但其在体细胞重编程中的功能和机制尚不明确。

研究团队对小鼠49个核受体蛋白进行系统性重编程活性测试后，发现视黄酸受体相关孤儿受体（ROR）亚家族成员（Rora、Rorb、Rorc）均能一致性地提升重编程效率，其中Rora的促进效果最为显著。进一步的剂量梯度实验意外发现，随着Rora表达量升高，重编程效率呈现先升后降的变化，表现出清晰的"低剂量促进、高剂量抑制"效应。

研究团队进一步开展了Rora的结构与功能研究。通过结构域拆分，发现DNA结合结构域与配体结合结构域是Rora发挥促进功能所必需的，而N端结构域则是介导高剂量抑制效应的关键区域。在机制层面，研究团队整合多组学数据，提出如下模型：低剂量下，Rora通过削弱促炎因子IFN-γ相关的免疫信号来促进重编程；高剂量下，Rora则通过抑制WNT通路输出导致重编程效率下降。该模型为理解Rora的剂量依赖性双重效应提供了机制线索。